剂量选择设计

创新药首次人体试验（FIH）的剂量选择的设计常见的有算法设计（如3+3设计），模型辅助设计（如BOIN设计）。

3+3设计案例：

480ug入组3例受试者未观察到DLT；随后剂量递增到600ug剂量组，入组3例受试者，发生1例DLT，再入组3例受试者，又发生1例DLT。由此确定MTD为480ug。进入剂量扩展阶段，入组30例受试者；而最终480ug剂量组的70%的受试者因剂量调整至240ug剂量组。

该案例中未能准确判断MTD，导致大量受试者暴露在过高的药物剂量下。

	120ug	240ug	480ug（MTD）	600ug
剂量递增: N =	3	3	3	6
DLT: N=	0	0	0	2
剂量扩展: N =			30
延长给药实际剂量			70% 240ug

BOIN（Bayesian Optimal Interval）设计：

找出“最优”区间（\(\lambda\)e和\(\lambda\)d）的设置以最小化受试者被分配到不恰当剂量上的概率为目标，那么这一组阀值让我们做出错误决策（应提升剂量时实际却维持或降低剂量；应维持剂量时实际却升高或降低剂量；应降低剂量时实际却维持或升高了剂量）的概率最小，即“最优”。

贝叶斯框架下，利用无信息先验概率，得到最优区间的表达式只与目标毒性概率\(\phi\)有关，而\(\phi\)由申办方，研究者等根据药物特点在方案中指定，统计师据此计算出边界值\(\lambda\)e和\(\lambda\)d，研究者根据当前剂量组的剂量限制毒性（DLT）发生率（DLT发生率=当前剂量水平发生DLT的受试者数/当前剂量水平的可评估受试者数）决定下一个剂量水平。

Boundaries	0.15	0.2	0.25	0.3	0.35	0.4
\(\lambda\)e	0.118	0.157	0.197	0.236	0.276	0.316
\(\lambda\)d	0.179	0.238	0.298	0.359	0.419	0.480

BOIN设计小程序：https://trialdesign.org/one-page-shell.html#BOIN

BOIN设计R package：library(BOIN)

library(BOIN)
#######################################
#   剂量BOIN设计剂量升降决策表
#   get.boundary()
#######################################

bound <- get.boundary(target = 0.3,
             ncohort = 12,
             cohortsize = 3
             )

summary(bound)
plot(bound)

#######################################
#   模拟BOIN设计的统计性能
#   get.oc()
#######################################
# remove(list=ls())
#----------- 1. initialization ---------------
target <- 0.3
ncohort <- 12
cohortsize <- 3
n.earlystop <- 9
#
p.true <- matrix(0, 6, 6)
# dose          100    300    800    1200    1600
p.true[1,] <- c(0.30, 0.44, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65)
p.true[2,] <- c(0.15, 0.30, 0.45, 0.51, 0.58, 0.64)
p.true[3,] <- c(0.04, 0.12, 0.30, 0.47, 0.53, 0.59)
p.true[4,] <- c(0.02, 0.08, 0.14, 0.30, 0.48, 0.61)
p.true[5,] <- c(0.03, 0.07, 0.11, 0.15, 0.30, 0.47)
p.true[6,] <- c(0.06, 0.08, 0.11, 0.13, 0.16, 0.30)
#
#----------- 2. compute oc ----------------
select_percent <- list()
patient_percent <- list()
samplesize <- list()
toxic_percent <- list()
#
for( k in 1:6){
  #  k <- 1
  oc_single <- get.oc(target = target, p.true=p.true[k,], ncohort=ncohort, cohortsize=cohortsize, n.earlystop = n.earlystop, 
                            startdose = 1, titration = TRUE, p.saf = 0.6 * target, p.tox = 1.4 * target, cutoff.eli = 0.95, extrasafe = FALSE, offset = 0.05, 
                            boundMTD = FALSE, ntrial = 1000, seed = 123456)
  select_percent[[k]]    <-  oc_single$selpercent
  patient_percent[[k]]   <-  signif(100 * oc_single$npatients / sum(oc_single$npatients), 3)
  samplesize[[k]] <- oc_single$totaln
  toxic_percent[[k]] <- oc_single$percentstop
  
}


select_percent
patient_percent
samplesize
toxic_percent

temp <- unlist( select_percent )
temp.mat <- matrix(temp, nrow=6, ncol=6, byrow=T)
write.csv(temp.mat , "temp.csv")

temp <- unlist( patient_percent )
temp.mat <- matrix(temp, nrow=6, ncol=6, byrow=T)
write.csv(temp.mat , "temp.csv")